Op 'e faksin en sûnenskonferinsje rôpen saakkundigen op foar "elkenien moat omtinken jaan oan mRNA-faksinen, dy't minsken ûnbeheind tinken leverje."Dus wat is krekt in mRNA-faksin?Hoe waard it ûntdutsen en wat is de tapassingswearde?Kin it de COVID-19 wjerstean dy't rûn de wrâld raast?Hat myn lân mei súkses in mRNA-faksin ûntwikkele?Litte wy hjoed leare oer it ferline en hjoed fan mRNA-faksin.

01
Wat is mRNA yn mRNA faksins?

mRNA (Messenger RNA), dat is, messenger RNA, is in soarte fan ienstrengige RNA dat wurdt transkribearre fan in DNA-streng as sjabloan en draacht genetyske ynformaasje dy't de proteïnsynteze kin liede.Yn termen fan leken replikearret mRNA de genetyske ynformaasje fan ien strân fan dûbelstrenged DNA yn 'e kearn, en ferlit dan de kearn om aaiwiten yn it cytoplasma te produsearjen.Yn it cytoplasma bewege ribosomen lâns it mRNA, lêze har basissekwinsje en fertaalje it yn har oerienkommende aminosoer, en foarmje úteinlik in proteïne (figuer 1).

Figure 1 mRNA wurkproses

02
Wat is in mRNA-faksin en wat makket it unyk?

mRNA-faksinen yntrodusearje mRNA-kodearjen foar sykte-spesifike antigenen yn it lichem, en brûke it proteïnesynthesemeganisme fan 'e hostsel om antigenen te generearjen, wêrtroch in ymmúnreaksje útlizze.Meastentiids kinne mRNA-sekwinsjes fan spesifike antigenen wurde konstruearre neffens ferskate sykten, ferpakt en ferfierd yn sellen troch nije lipide nanocarrier-dieltsjes, en dan wurde de mRNA-sekwinsjes fan minsklike ribosomen brûkt om de mRNA-sekwinsjes oer te setten om sykte-antigenproteinen te produsearjen, dy't wurde erkend troch it autoimmune systeem nei sekretion om in rol te generearjen as ymmúnreaksje om de sykte te berikken 2.

figuer 2. In vivo effekt fan mRNA faksin

Dat, wat is unyk oan dit type mRNA-faksin yn ferliking mei tradisjonele faksins?mRNA-faksinen binne de meast nijsgjirrige faksins fan 'e tredde generaasje, en fierder ûndersyk is nedich om har stabiliteit te ferbetterjen, har immunogeniciteit te regulearjen en nije leveringstechnologyen te ûntwikkeljen.

De earste generaasje fan tradisjonele faksins omfettet benammen ynaktivearre faksinen en libbene ferswakke faksins, dy't it meast brûkt wurde.Ynaktivearre faksinen ferwize nei it earst kultivearjen fan firussen of baktearjes, en dan ynaktivearje se mei waarmte of gemikaliën (meastentiids formaline);live attenuated faksins ferwize nei pathogenen dy't mutearje en ferswakke harren toxicity nei ferskate behannelingen.mar noch behâldt syn immunogenicity.It ynokulearjen fan it yn it lichem sil it foarkommen fan sykte net feroarsaakje, mar it pathogen kin groeie en fermannichfâldigje yn it lichem, it ymmúnreaksje fan it lichem oansette, en in rol spielje by it krijen fan lange-termyn as libbenslange beskerming.

De twadde generaasje fan nije faksins omfettet subunit-faksinen en rekombinante proteïne-faksines.Subunit faksin is in faksin subunit faksin makke fan de wichtichste beskermjende immunogen komponinten fan pathogene baktearjes, dat is, troch gemyske ûntbining of kontrolearre proteolysis, de spesjale proteïne struktuer fan baktearjes en firussen wurdt ekstrahearre en screened út.Faksin makke fan immunologysk aktive fragminten;rekombinante proteïne faksins binne antigeen rekombinante proteïnen produsearre yn ferskate sel ekspresje systemen.

De tredde generaasje fan foaroansteande faksinen omfettet DNA-faksinen en mRNA-faksinen.It is om it virale genfragmint (DNA as RNA) dat kodearret foar in bepaald antigenysk aaiwyt direkt yn 'e dierlike somatyske sellen yn te fieren (faksinynjeksje yn it minsklik lichem), en it antigeen proteïne te produsearjen fia it proteïnesynthesesysteem fan' e gasthearsel, wêrtroch't de gasthear ymmuniteit produsearret tsjin 'e antigenyske proteïnerespons om it doel fan previnsje en behanneling fan sykte te berikken.It ferskil tusken de twa is dat DNA earst wurdt transkribearre yn mRNA en dan wurdt proteïne syntetisearre, wylst mRNA direkt wurdt syntetisearre.

03
De ûntdekkingsskiednis en tapassingswearde fan mRNA-faksin

As it giet om mRNA-faksinen, moatte wy in treflik froulike wittenskipper neame, Kati Kariko, dy't in solide wittenskiplik ûndersyksfûns lein hat foar de komst fan mRNA-faksinen.Se wie fol ûndersyksbelang foar mRNA wylst se studearre.Yn har mear as 40 jier fan wittenskiplike ûndersykskarriêre hat se werhelle tsjinslaggen te lijen, hat gjin fûnsen foar wittenskiplik ûndersyk oanfrege en hat gjin stabile wittenskiplike ûndersyksposysje, mar se hat altyd oanstien op mRNA-ûndersyk.

Kati Karito

D'r binne trije wichtige knopen yn 'e komst fan mRNA-faksinen.

Yn de earste stap slagge it har om troch selkultuer it winske mRNA-molekule te produsearjen, mar se stuite op in probleem by it meitsjen fan it mRNA yn it lichem: nei it ynjeksje fan it mRNA yn de mûs soe it troch it ymmúnsysteem fan de mûs opslokt wurde.Doe moete se Weissman.Se brûkten in molekule yn tRNA neamd pseudouridine om mRNA de ymmúnreaksje te ûntkommen.][2].
Yn de twadde stap, om 2000 hinne, studearre prof. Pieter Cullis lipide nanotechnology LNP's foar in vivo levering fan siRNA foar gen-silencing-applikaasjes [3][4].Weissman organisaasje Kariko et al.fûn dat LNP in geskikte drager is fan mRNA in vivo, en kin in weardefol ark wurde foar it leverjen fan mRNA-kodearjende therapeutyske aaiwiten, en dêrnei ferifiearre yn 'e previnsje fan Zika-firus, HIV en tumors [5] ][6][7][8].

Yn 'e tredde stap, yn 2010 en 2013, krigen Moderna en BioNTech opienfolgjende patintlisinsjes relatearre oan mRNA-synteze fan 'e Universiteit fan Pennsylvania foar fierdere ûntwikkeling.Katalin waard ek de senior vice-presidint fan BioNTech yn 2013 om mRNA-faksin fierder te ûntwikkeljen.

Tsjintwurdich kinne mRNA-faksinen brûkt wurde yn ynfeksjesykten, tumors en astma.Yn it gefal fan COVID-19 dy't oer de heule wrâld raast, kinne mRNA-faksinen in rol spylje as foarhoede.

04
It tapassingsperspektyf fan mRNA-faksin yn COVID-19

Mei de wrâldwide epidemy fan COVID-19 wurkje lannen hurd om in faksin te ûntwikkeljen om de epidemy te beheinen.As in nij type faksin hat mRNA-faksin in liedende rol spile yn 'e komst fan' e nije kroanepidemy.In protte topsjoernalen hawwe de rol fan mRNA rapporteare yn it SARS-CoV-2 nije coronavirus (figuer 3).

Ofbylding 3 Rapport oer mRNA-faksinen om nij coronavirus te foarkommen (fan NCBI)

Alderearst hawwe in protte wittenskippers it ûndersyk rapporteare fan mRNA-faksin (SARS-CoV-2 mRNA) tsjin it nije coronavirus yn mûzen.Bygelyks: lipide nanopartikel-ynkapsele-nucleoside-modifisearre mRNA (mRNA-LNP) faksin, in iendosis ynjeksje feroarsake sterke type 1 CD4+ T- en CD8+ T-selreaksjes, lange libbene plasma- en ûnthâld-B-selreaksjes, en robúste en duorsume neutralisearjende antykodyk-antwurd.Dit jout oan dat mRNA-LNP-faksin in kânsrike kandidaat is tsjin COVID-19 [9] [10].

Twad, guon wittenskippers fergelike de effekten fan SARS-CoV-2 mRNA en tradisjonele faksins.Yn ferliking mei rekombinante proteïne faksins: mRNA faksinen binne fier superieur oan proteïne faksinen yn germinal sintrum antwurd, Tfh aktivearring, neutralizing antybody produksje, spesifike ûnthâld B sellen, en lang libbene plasma sellen [11].

Doe't SARS-CoV-2 mRNA-faksinskandidaten klinyske proeven ynfierden, waarden soargen makke oer de koarte doer fan faksinbeskerming.Wittenskippers hawwe in lipide-ynkapsulearre foarm ûntwikkele fan in nukleoside-modifisearre mRNA-faksin neamd mRNA-RBD.In inkele ynjeksje kin sterke neutralisearjende antylstoffen en sellulêre antwurden generearje, en kin modelmûzen hast folslein beskermje dy't binne ynfekteare mei 2019-nCoV, mei hege nivo's fan neutralisearjende antylstoffen dy't op syn minst 6,5 moannen bewarre wurde.Dizze gegevens suggerearje dat in inkele doasis mRNA-RBD op lange termyn beskerming leveret tsjin SARS-CoV-2-útdaging [12].
D'r binne ek wittenskippers dy't wurkje om nije feilige en effektive faksins te ûntwikkeljen tsjin COVID-19, lykas it BNT162b-faksin.Beskerme makaken fan SARS-CoV-2, beskerme de legere luchtwegen tsjin virale RNA, produsearre heul krêftige antylders, en lieten gjin tekens fan sykteferbettering sjen.Twa kandidaten binne op it stuit ûnder evaluaasje yn faze I proeven, en evaluaasje yn globale faze II / III proeven is ek oan 'e gong, en tapassing is krekt om' e hoeke [13].

05
De status fan mRNA faksin yn 'e wrâld

Op it stuit binne BioNTech, Moderna en CureVac bekend as de top trije mRNA-terapylieders yn 'e wrâld.Under harren binne BioNTech en Moderna oan 'e foargrûn fan it ûndersyk en ûntwikkeling fan it nije kroanfaksin.Moderna hat him rjochte op it ûndersyk en ûntwikkeling fan mRNA-relatearre medisinen en faksins.It COVID-19 faze III proeffaksin mRNA-1273 is it rapst groeiende projekt fan it bedriuw.BioNTech is ek in wrâldliedend mRNA-drugs- en faksinûndersyks- en ûntwikkelingsbedriuw, mei in totaal fan 19 mRNA-medisinen / faksinen, wêrfan 7 it klinyske poadium binne yngien.CureVac hat him rjochte op it ûndersyk en ûntwikkeling fan mRNA-medisinen / faksinen, en is it earste bedriuw yn 'e wrâld dat in GMP-konforme RNA-produksjeline fêstiget, rjochte op tumors, ynfeksjesykten en seldsume sykten.

Relatearre produkten:RNase Inhibitor
Kaaiwurden: miRNA-faksin, RNA-isolaasje, RNA-ekstraksje, RNase-ynhibitor

Referinsjes: 1.Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al.Underdrukking fan RNA-erkenning troch tol-like receptors: de ynfloed fan nukleosidemodifikaasje en de evolúsjonêre oarsprong fan RNA [J].Immuniteit, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Ynkorporaasje fan Pseudouridine yn mRNA jout superieure net-immunogenyske vector mei ferhege translaasjekapasiteit en biologyske stabiliteit [J].Molecular Therapy, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Resinte foarútgong yn liposoomtechnologyen en har tapassingen foar systemyske genlevering [J].Avansearre Drug Delivery Resinsjes, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid Nanoparticle Technology foar klinyske oersetting fan siRNA Therapeutics [J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Ekspresjekinetika fan nukleoside-modifisearre mRNA levere yn lipide nanopartikels oan mûzen troch ferskate rûtes [J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Zika-firusbeskerming troch in inkele nukleoside-modifisearre mRNA-faksinaasje [J].Natuer, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Administraasje fan nukleoside-modifisearre mRNA kodearring breed neutralisearjend antykodym beskermet humanisearre mûzen tsjin HIV-1-útdaging [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminaasje fan grutte tumors yn mûzen troch mRNA-kodearre bispesifike antykladen [J].Natuermedisinen, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.In termostabyl mRNA-faksin tsjin COVID-19 [J].Sel, 2020.10.Laczkó D, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.In inkelde ymmunisaasje mei nukleoside-modifisearre mRNA-faksinen lokket sterke sellulêre en humorale ymmúnreaksjes op tsjin SARS-CoV-2 yn mûzen - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA-faksinen befoarderje krêftige antigeen-spesifike reaksjes fan germinale sintrums assosjearre mei neutralisearjende antybodygeneraasje[J].Immuniteit, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.In iendosis mRNA-faksin biedt in lange-termyn beskerming foar hACE2 transgene mûzen fan SARS-CoV-2[J].Natuerkommunikaasje.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Immunogene BNT162b faksinen beskermje rhesus macaques tsjin SARS-CoV-2[J].Natuer, 2021: 1-10.