Boarne: Medical Micro
Nei de COVID-19-epidemy waarden twa mRNA-faksinen rap goedkard foar marketing, wat mear oandacht hat lutsen foar de ûntwikkeling fan nukleïnsûrmedikaasjes.Yn 'e ôfrûne jierren hawwe in oantal nukleïnesoere-medisinen dy't it potinsjeel hawwe om blockbuster-medisinen te wurden, klinyske gegevens publisearre, dy't hert- en metabolike sykten, leversykten en in ferskaat oan seldsume sykten dekke.Nucleic acid drugs wurde ferwachte dat se de folgjende lytse molekule drugs en antybody drugs wurde.De tredde grutste soarte fan drugs.
Nucleic acid drug kategory
Nucleic acid is in biologyske makromolekulêre ferbining foarme troch de polymerisaasje fan in protte nucleotides, en is ien fan de meast basale stoffen fan it libben.Nucleic acid drugs binne in ferskaat oan oligoribonucleotides (RNA) of oligodeoxyribonucleotides (DNA) mei ferskate funksjes, dy't kin direkt hannelje op sykte-feroarsaakje doelgenen of doel mRNAs te behannelje sykten op it gen nivo De rol fan.
▲ It syntezeproses fan DNA nei RNA nei proteïne (Ofbylding boarne: bing)
Op it stuit omfetsje de wichtichste nukleïnesûr-medisinen antisense-nukleïnesûr (ASO), lyts ynterferearjend RNA (siRNA), microRNA (miRNA), lyts aktivearjend RNA (saRNA), messenger-RNA (mRNA), aptamer, en ribozym., Antibody nucleic acid conjugated drugs (ARC), ensfh.
Njonken mRNA hat it ûndersyk en de ûntwikkeling fan oare nukleïnesûrmedikaasjes de lêste jierren ek mear omtinken krigen.Yn 2018 waard it earste siRNA-medisyn (Patisiran) yn 'e wrâld goedkard, en it wie it earste nukleïnesûrmedisyn dat it LNP-leveringssysteem brûkte.Yn 'e ôfrûne jierren is de snelheid fan' e merk fan nukleïnesoere medisinen ek fersneld.Allinich yn 2018-2020 binne d'r 4 siRNA-medisinen, Trije ASO-medisinen waarden goedkard (FDA en EMA).Derneist hawwe Aptamer, miRNA en oare fjilden ek in protte medisinen yn 'e klinyske faze.
Foardielen en útdagings fan nucleic acid drugs
Sûnt de jierren '80, it ûndersyk en ûntwikkeling fan doel-basearre nije medisinen is stadichoan útwreide, en in grut oantal nije medisinen binne ûntdutsen;tradisjonele gemyske medisinen mei lytse molekulen en antykodym medisinen oefenje beide farmakologyske effekten út troch te binen oan doelproteinen.De doelproteinen kinne enzymen, receptors, ionkanalen, ensfh.
Hoewol't medisinen mei lytse molekulen de foardielen hawwe fan maklike produksje, mûnlinge administraasje, bettere farmakokinetyske eigenskippen en maklike trochgong troch selmembranen, wurdt har ûntwikkeling beynfloede troch de druggability fan it doel (en oft it doelprotein de passende pocketstruktuer en grutte hat)., Djipte, polariteit, ensfh.);neffens in artikel yn Nature2018 kinne mar 3,000 fan 'e ~ 20,000 aaiwiten kodearre troch it minsklik genoom medisinen wêze, en mar 700 hawwe oerienkommende medisinen ûntwikkele (yn Benammen lytse molekulêre gemikaliën).
It grutste foardiel fan nucleic acid drugs is dat ferskillende medisinen kinne wurde ûntwikkele allinnich troch feroaring fan de basis folchoarder fan it nucleic acid.Yn ferliking mei medisinen dy't wurkje op it tradisjonele proteinnivo, is har ûntwikkelingsproses ienfâldich, effisjint en biologysk spesifyk;fergelike mei genomyske DNA-nivo behanneling, nucleic acid drugs hawwe gjin risiko fan gen yntegraasje en binne fleksibeler op it momint fan behanneling.De medikaasje kin stoppe wurde as gjin behanneling nedich is.
Nucleic acid drugs hawwe fanselssprekkend foardielen lykas hege spesifisiteit, hege effisjinsje en lange-termyn effekt.Mei in protte foardielen en fersnelde ûntwikkeling steane nukleïnesûr-medisinen lykwols ek foar ferskate útdagings.
Ien is RNA-modifikaasje om de stabiliteit fan nukleïnesoere medisinen te ferbetterjen en immunogeniciteit te ferminderjen.
De twadde is de ûntwikkeling fan dragers om de stabiliteit fan RNA te garandearjen tidens it nukleïnesoereferfierproses en nukleïnesoere medisinen om doelsellen / doelorganen te berikken;
De tredde is de ferbettering fan it drug delivery systeem.Hoe kinne jo it systeem foar levering fan drugs ferbetterje om itselde effekt te berikken mei lege doses.
Gemyske modifikaasje fan nukleïnesoeren medisinen
Exogene nukleïnesûr-medisinen moatte in protte obstakels oerwinne om it lichem yn te gean om in rol te spyljen.Dizze obstakels hawwe ek swierrichheden feroarsake yn 'e ûntwikkeling fan nukleïnesoere medisinen.Mei de ûntwikkeling fan nije technologyen binne guon fan 'e problemen lykwols al oplost troch gemyske modifikaasje.En de trochbraak yn technology foar leveringssysteem hat in fitale rol spile yn 'e ûntwikkeling fan nukleïnesoere medisinen.
Gemyske modifikaasje kin it fermogen fan RNA-medisinen ferbetterje om degradaasje troch endogene endonukleases en exonucleases te wjerstean, en de effektiviteit fan medisinen sterk ferbetterje.Foar siRNA-medisinen kin gemyske modifikaasje ek de selektiviteit fan har antisense-strings ferbetterje om RNAi-aktiviteit bûten doel te ferminderjen, en fysike en gemyske eigenskippen te feroarjen om leveringsmooglikheden te ferbetterjen.
1. Gemyske modifikaasje fan sûker
Yn 'e iere faze fan' e ûntwikkeling fan nukleïnesoere medisyn hawwe in protte nukleïnesoerferbiningen goede biologyske aktiviteit yn vitro, mar har aktiviteit yn vivo waard sterk fermindere of folslein ferlern.De wichtichste reden is dat unmodified nucleic soeren wurde maklik ôfbrutsen troch enzymen of oare endogene stoffen yn it lichem.De gemyske modifikaasje fan sûker omfettet benammen de modifikaasje fan 'e 2-posysje hydroxyl (2'OH) fan sûker nei metoksy (2'OMe), fluor (F) of (2'MOE).Dizze oanpassingen kinne aktiviteit en selektiviteit mei súkses ferheegje, effekten fan bûten-doelen ferminderje en side-effekten ferminderje.
▲ Gemyske modifikaasje fan sûker (ôfbylding boarne: referinsje 4)
2. Phosphoric acid skelet modifikaasje
De meast brûkte gemyske modifikaasje fan 'e fosfaatrêch is phosphorothioate, dat is, in net-oerbrânende soerstof yn' e fosfaatrêch fan 'e nukleotide wurdt ferfongen troch swevel (PS-modifikaasje).De PS-modifikaasje kin de degradaasje fan nukleasen wjerstean en de ynteraksje fan nukleïnesoere medisinen en plasmaproteinen ferbetterje.Biningskapasiteit, ferminderje renale klaringsnivo en ferheegje de heale-libben.
▲ Transformaasje fan fosforothioate (ôfbylding boarne: referinsje 4)
Hoewol PS de affiniteit fan nukleïnesoeren en doelgenen kin ferminderje, is PS-modifikaasje mear hydrofoob en stabyl, dus it is noch altyd in wichtige modifikaasje yn ynterferinsje mei lytse nukleïnesoeren en antisense-nukleïnesoeren.
3. Feroaring fan de fiif-liddige ring fan ribose
De wiziging fan 'e fiif-leaze ring fan ribose wurdt neamd de tredde-generaasje gemyske modifikaasje, ynklusyf bridged nucleic acid-locked nucleic acid BNAs, peptide nucleic acid PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, dizze oanpassings kinne fierder ferbetterjen nucleic acid drugs Resistance tsjin nucleic acid en ferbettere spesifisiteit, ensfh.
4. Oare gemyske oanpassings
As antwurd op 'e ferskillende behoeften fan nukleïnesûr-medisinen meitsje ûndersikers gewoanlik wizigingen en transformaasjes op basen en nukleotideketen om de stabiliteit fan nukleïnesûr-medisinen te fergrutsjen.
Oant no binne alle RNA-targeting-medisinen goedkard troch de FDA chemysk makke RNA-analogen, dy't it nut fan gemyske modifikaasje stypje.Single-stranded oligonucleotides foar spesifike gemyske modifikaasje kategoryen ferskille allinnich yn folchoarder, mar se hawwe allegearre ferlykbere fysike en gemyske eigenskippen, en dêrom hawwe mienskiplike pharmacokinetics en biologyske eigenskippen.
Levering en administraasje fan nucleic acid drugs
Nucleic acid drugs dy't betrouwe allinnich op gemyske modifikaasje wurde noch maklik degradearre fluch yn 'e bloedsirkulaasje, binne net maklik te sammeljen yn doel weefsels, en binne net maklik om effektyf penetrearje it doel sel membraan te berikken de site fan aksje yn it cytoplasma.Dêrom is de krêft fan it leveringssysteem nedich.
Op it stuit binne nukleïnesoere drugsfektors benammen ferdield yn virale en net-virale vectoren.De eardere omfettet adenovirus-assosjearre firus (AAV), lentivirus, adenovirus en retrovirus, ensfh.Fanút it perspektyf fan ferkochte medisinen binne virale fektors en lipidedragers folwoeksener yn 'e levering fan mRNA-medisinen, wylst lytse nukleïnesoere medisinen mear dragers as technologyplatfoarms brûke lykas liposomen of GalNAc.
Oant no ta binne de measte nukleotide-terapyen, ynklusyf hast alle goedkarde nukleïnesoere-medisinen, lokaal administrearre, lykas de eagen, it spinalkord en de lever.Nucleotides binne meastal grutte hydrophilic polyanions, en dit eigenskip betsjut dat se kinne net maklik troch de plasma membraan.Tagelyk kinne oligonukleotide-basearre therapeutyske medisinen normaal net oer de bloed-harsensbarriêre (BBB) oerstekke, dus levering oan it sintrale senuwstelsel (CNS) is de folgjende útdaging foar nukleïnesoere medisinen.
It is de muoite wurdich op te merken dat ûntwerp fan nukleïnsûrsekwinsje en modifikaasje fan nukleïnesûr op it stuit it fokus fan oandacht binne fan ûndersikers op it fjild.Foar gemyske modifikaasje, gemysk modifisearre nucleic acid, net-natuerlike nucleic acid sequence design of ferbettering, nucleic acid gearstalling, vector konstruksje, nucleic acid synteze metoaden, ensfh Technyske ûnderwerpen binne oer it algemien patintable applikaasje ûnderwerpen.
Nim it nije coronavirus as foarbyld.Om't it RNA in stof is dy't yn 'e natuer bestiet yn natuerlike foarm, kin it "RNA fan it nije coronavirus" sels gjin oktroai wurde ferliend.As in wittenskiplik ûndersiker lykwols foar it earst RNA of fragminten dy't net bekend binne yn technology út it nije coronavirus isolearret of ekstrahearje en it tapast (bygelyks transformearje it yn in faksin), dan kinne sawol it nukleïnesûr as it faksin oktroairjochten krije neffens de wet.Derneist binne de keunstmjittich synthesisearre nukleïnezuurmolekulen yn it ûndersyk nei it nije coronavirus, lykas primers, probes, sgRNA, vectoren, ensfh., Allegear oktroaibere objekten.
Ofslutende opmerkingen
Oars as it meganisme fan tradysjonele gemyske medisinen foar lytse molekulen en antybody-medisinen, kinne nukleïnesûr-medisinen de ûntdekking fan medisinen útwreidzje oant it genetyske nivo foardat aaiwiten.It is te foarsjen dat mei de trochgeande útwreiding fan oanwizings en de trochgeande ferbettering fan leverings- en modifikaasjetechnologyen, nukleïnesûr-medisinen mear syktepasjinten popularisearje en wirklik in oare klasse fan eksplosive produkten wurde nei lytse molekule gemyske medisinen en antybody-medisinen.
Referinsjemateriaal:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementiatemporal-
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Wisdom Master."Analyse fan 'e oktroaiberens fan nukleïnesoere medisinen"
4. CICC: nucleic acid drugs, de tiid is kommen
Relatearre produkten:
Post tiid: Sep-24-2021
