Mei de trochgeande ûntwikkeling fan molekulêre biologytechnology hat de relaasje tusken genmutaasjes en defekten en sykten mear en mear yngeand begryp krigen.Nukleïnesoeren hawwe in protte oandacht lutsen fanwegen har grutte potinsjeel foar tapassing yn 'e diagnoaze en behanneling fan sykten.Nucleic acid drugs ferwize nei keunstmjittich synthesized DNA of RNA fragminten mei sykte behanneling funksjes.Sokke medisinen kinne direkt hannelje op sykte-feroarsaakje doelgenen of sykte-feroarsaakje doel mRNA's, en spylje in rol by it behanneljen fan sykten op it gen nivo.Yn ferliking mei tradysjonele medisinen foar lytse molekulen en antykladen kinne nukleïnesoere medisinen de ekspresje fan sykte-feroarsaaklike genen fan 'e woartel regelje, en hawwe de skaaimerken fan "behannelje de symptomen en genêzen de woartel oarsaak".Nucleic acid drugs hawwe ek foar de hân lizzende foardielen lykas hege effisjinsje, lege toxicity, en hege spesifisiteit.Sûnt it earste nukleïnezuurmedisyn fomivirsennatrium waard lansearre yn 1998, binne in protte nukleïnesûrmedikaasjes goedkard foar klinyske behanneling.
De nukleïnesoere medisinen dy't op it stuit wrâldwiid op 'e merke omfetsje foaral antisense nukleïnesûr (ASO), lyts ynterferearjend RNA (siRNA), en nukleïnezuuraptamers.Utsein foar nucleic acid aptamers (dy't meie mear as 30 nucleotides), nucleic acid drugs binne meastal oligonucleotides gearstald út 12 oant 30 nucleotides, ek wol bekend as oligonucleotide drugs.Dêrnjonken hawwe miRNA's, ribozymes en deoxyribozymes ek grutte ûntwikkelingswearde toand yn 'e behanneling fan ferskate sykten.Nucleic acid drugs binne wurden ien fan de meast kânsrike fjilden yn it ûndersyk en ûntwikkeling fan biomedicine hjoed.
Foarbylden fan goedkard nucleic acid drugs
Antisense nucleic acid
Antisense-technology is in nije technology foar medisynûntwikkeling basearre op it prinsipe fan Watson-Crick-basiskomplementaasje, mei spesifike komplementêre DNA- of RNA-fragminten dy't keunstmjittich synthesisearre of synthesisearre binne troch it organisme om de ekspresje fan doelgenen spesifyk te regeljen.It antisense-nukleinsûr hat in basissekwinsje komplemintêr oan it doel-RNA en kin der spesifyk oan bine.Antisense nucleic soeren omfetsje oer it generaal antisense DNA, antisense RNA en ribozymes.Under harren, fanwege de skaaimerken fan hege stabiliteit en lege kosten fan antisense DNA, antisense DNA nimt in dominante posysje yn it hjoeddeiske ûndersyk en tapassing fan antisense nucleic acid drugs.
Fomivirsen natrium (handelsnamme Vitravene) waard ûntwikkele troch Ionis Novartis.Yn augustus 1998 hat de FDA it goedkard foar de behanneling fan cytomegalovirus retinitis yn ymmúnkompromittearre pasjinten (benammen AIDS-pasjinten), en waard it earste nukleïnesûr-medisyn dat op 'e merk waard.Fomivirsen inhibearret partielproteinekspresje fan CMV troch te binen oan spesifyk mRNA (IE2), en regulearret dêrmei de ekspresje fan virale genen om therapeutyske effekten te berikken.Troch it ûntstean fan antiretrovirale terapy mei hege effisjinsje, dy't it oantal pasjinten sterk hat fermindere, annulearre Novartis yn 2002 en 2006 de merkfergunning fan Fomivirsen-medisinen yn respektivelik Jeropa en de Feriene Steaten, en it produkt is fan 'e merke skorst.
Mipomersen natrium (hannelsnamme Kynamro) is in ASO-drug ûntwikkele troch it Frânske bedriuw Genzyme.Yn jannewaris 2013 hat de FDA it goedkard foar de behanneling fan homozygote familiêre hypercholesterolemia.Mipomersen inhibits de ekspresje fan ApoB-100 proteïne (apolipoprotein) troch bining oan ApoB-100mRNA, dêrmei signifikant ferminderjen minsklike lege-tichtens lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein en oare yndikatoaren, mar troch side-effekten lykas lever toxicity, 13. Desimber, deselde dei, EMA ek reject de ferkeap lisinsje foar in 2012 EMA.
Yn septimber 2016 waard Eteplirsen (hannelsnamme Exon 51) ûntwikkele troch Sarepta foar de behanneling fan Duchenne spierdystrophy (DMD) goedkard troch de FDA.DMD-pasjinten kinne normaal net funksjoneel anty-atrofysk proteïne útdrukke fanwegen mutaasjes yn it DMD-gen yn it lichem.Eteplirsen bynt spesifyk oan exon 51 fan 'e pre-messenger RNA (Pre-mRNA) fan it aaiwyt, ferwideret exon 51, en herstelt guon streamôfwerts genen.
Nusinersen is in ASO-drug ûntwikkele troch Spinraza foar de behanneling fan spinale muskulêre atrophy en waard goedkard troch de FDA op desimber 23, 2016. Yn 2018 waard Inotesen ûntwikkele troch Tegsedi foar de behanneling fan folwoeksen hereditêre transthyretin amyloidosis goedkard troch de FDA.Yn 2019 waard Golodirsen, ûntwikkele troch Sarepta foar de behanneling fan Duchenne spierdystrophy, goedkard troch de FDA.It hat itselde meganisme fan aksje as Eteplirsen, en syn plak fan aksje wurdt exon 53. Yn itselde jier, Volanesorsen, mienskiplik ûntwikkele troch Ionisand Akcea foar de behanneling fan familiêre hyperchylomicronemia, waard goedkard troch de European Medicines Agency (EMA).Volanesorsen regelet triglyceridemetabolisme troch de produksje fan apolipoprotein C-Ⅲ te ynhiberjen, mar it hat ek de side-effekt fan it ferleegjen fan bloedplaatjesnivo's.
Defibrotide is in oligonucleotide-mingsel mei plasmine-eigenskippen ûntwikkele troch Jazz.It befettet 90% DNA single-stringed DNA en 10% DNA double-stringed.It waard goedkard troch de EMA yn 2013 en dêrnei goedkard troch de FDA foar de behanneling fan slimme hepatyske ieren.Okklusive sykte.Defibrotide kin de aktiviteit fan plasmine ferheegje, de plasminogenaktivator ferheegje, de upregulaasje fan thrombomodulin befoarderje, en de ekspresje fan von Willebrand-faktor en plasminogenaktivator-ynhibitoren ferminderje om therapeutyske effekten te berikken.
siRNA
siRNA is in lyts fragmint fan RNA mei in spesifike lingte en folchoarder produsearre troch it snijden fan it doel-RNA.Dizze siRNA's kinne spesifyk de degradaasje fan doel-mRNA stimulearje en gen-silencing-effekten berikke.Yn ferliking mei gemyske medisinen foar lytse molekulen hat it gen-silencing-effekt fan siRNA-medisinen hege spesifisiteit en effisjinsje.
Op 11 augustus 2018 waard it earste siRNA-drug patisiran (hannelsnamme Onpattro) goedkard troch de FDA en offisjeel lansearre.Dit is ien fan 'e wichtichste mylpealen yn' e ûntwikkelingsskiednis fan RNA-ynterferinsjetechnology.Patisiran waard tegearre ûntwikkele troch Alnylam en Genzyme, in dochterûndernimming fan Sanofi.It is in siRNA-medisyn foar de behanneling fan hereditêre thyroxine-bemiddele amyloïdose.Yn 2019 waard givosiran (hannelsnamme Givlaari) goedkard troch de FDA as it twadde siRNA-medisyn foar de behanneling fan akute hepatyske porfyria by folwoeksenen.Yn 2020 ûntwikkele Alnylam in primêr type I-medisyn foar de behanneling fan bern en folwoeksenen.Lumasiran mei hege oxaluria waard goedkard troch de FDA.Yn desimber 2020 waard Inclisiran, mienskiplik ûntwikkele troch Novartis en Alnylam foar de behanneling fan folwoeksen hypercholesterolemy as mingde dyslipidemy, goedkard troch de EMA.
Aptamer
Nucleic acid aptamers binne oligonucleotides dy't kinne bine oan in ferskaat oan doel molekulen lykas lytse organyske molekulen, DNA, RNA, polypeptides of aaiwiten mei hege affiniteit en spesifisiteit.Yn ferliking mei antykladen hawwe nukleïnesûr-aptamers de skaaimerken fan ienfâldige synteze, legere kosten en breed oanbod fan doelen, en hawwe in breder potinsjeel foar medisynapplikaasje yn diagnoaze, behanneling en previnsje fan sykten.
Pegaptanib is de earste nucleic acid aptamer drug ûntwikkele troch Valeant foar de behanneling fan wiete leeftyd-relatearre macular degeneraasje en waard goedkard troch de FDA yn 2004. Dêrnei waard it goedkard troch EMA en PMDA yn jannewaris 2006 en july 2008 en gie op 'e merk.Pegaptanib inhibearret angiogenesis troch de kombinaasje fan romtlike struktuer en vaskulêre endotheliale groeifaktor om therapeutyske effekten te berikken.Sûnt dy tiid hat it konkurrinsje tsjinkaam fan ferlykbere drugs Lucentis, en har merkoandiel is gâns sakke.
Nukleïnesûr-medisinen binne in hot plak wurden yn 'e klinyske medisyn- en nije medisynmerk fanwege har opmerklike kurative effekt en koarte ûntwikkelingssyklus.As opkommende medisyn stiet it foar útdagings, wylst it kânsen hat.Troch syn eksogene skaaimerken binne de spesifisiteit, stabiliteit en effektive levering fan nukleïnesoeren de wichtichste kritearia wurden foar it beoardieljen fan oft oligonukleotiden heul effektive nukleïnsûrmedikaasjes kinne wurde.Off-target-effekten hawwe altyd in wichtich punt west fan nukleïnesûr-medisinen dy't net kinne wurde negeare.Nucleic acid drugs kinne lykwols beynfloedzje de ekspresje fan sykte-feroarsaakje genen út 'e woartel, en kinne berikke sekwinsje spesifisiteit op de single-base nivo, dat hat de skaaimerken fan "behannelje de woartel oarsaak en behanneling fan de symptomen".Mei it each op de fariabiliteit fan hieltyd mear sykten, kin allinnich genetyske behanneling permaninte resultaten berikke.Mei de trochgeande ferbettering, perfeksje en foarútgong fan besibbe technologyen, sille nukleïnesoere medisinen fertsjintwurdige troch antisense nukleïnesoeren, siRNA, en nukleïnesûre aptamers grif in nije weach yn 'e behanneling fan sykten en de farmaseutyske yndustry sette.
References:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Merkanalyze fan nukleïnesoere medisinen yn myn lân en tsjinmaatregels [J].Chinese Journal of Biologysk Engineering, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Undersyk foarútgong yn farmakology fan ferkochte nukleïnesoere medisinen [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analyse fan 'e effektiviteit en ûndersyk foarútgong fan ferkocht nucleic acid drugs [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
Oer de auteur: Sha Luo, in Sineeske medisynûndersyks- en ûntwikkelingswurker, wurket op it stuit foar in grut binnenlânsk medisynûndersyks- en ûntwikkelingsbedriuw, en set him yn foar it ûndersyk en ûntwikkeling fan nije Sineeske medisinen.
Relatearre produkten:
Post tiid: Nov-19-2021
